UW 연구진, AI를 활용해 질병 관련 단백질을 절단하는 효소 설계

University of Washington의 Institute for Protein Design 연구원들은 계산 디자인 방법론을 사용하여 합성 프로테아제(proteases), 즉 특정 부위에서 단백질을 절단하는 효소를 개발했습니다. 10월 14일 _Nature_에 발표된 두 편의 논문은 서로 다른 효소 설계와 이를 통제된 실험실 환경에서 작동하는 모습을 보고합니다. 1 3

두 가지 설계, 다른 촉매 전략

한 연구는 활성화된 시스테인(cysteine) 분자를 촉매 '칼날'로 사용하는 시스테인 프로테아제에 초점을 맞췄습니다. 테스트된 69가지 설계 중 13가지가 의도한 활성을 보였습니다. 가장 활성이 높은 설계는 비촉매 반응 대비 최대 3천만 배까지 표적 반응을 가속화했습니다. 연구팀은 또한 설계된 효소들이 배양된 포유류 세포 내에서 그 표적을 절단할 수 있다고 보고했습니다. 2

두 번째 연구는 촉매 부위에 결합된 금속 이온을 사용하는 금속 프로테아제를 설계했습니다. 135가지 설계 중 36%가 의도한 펩타이드 표적을 절단했습니다. 연구원들은 또한 ALS, 알츠하이머병 및 염증성 질환을 포함한 질병과 관련된 단백질인 TDP-43, 아밀로이드 베타(amyloid-beta), 혈청 아밀로이드 A를 표적으로 하는 프로테아제도 설계했습니다. 이 논문은 이러한 질병 관련 표적에 대해 최대 10억 배의 반응 속도 향상을 보고합니다. 3

일반적인 결합 약물과 달리, 효소는 소모되기 전까지 여러 표적 분자에 작용할 수 있습니다. 이 때문에 프로그래밍 가능한 단백질 절단은 흥미로운 연구 방향이지만, 실험 결과만으로는 치료제가 환자에게 안전하게 전달되거나 제어될 수 있음을 입증하지는 못합니다. 1

연구의 이정표일 뿐, 치료제는 아니다

이 연구 결과는 효소의 활성 부위와 표적을 배열하여 의도한 단백질 결합을 정밀하게 절단하는 오랜 설계 과제를 해결했습니다. UW 팀은 이 작업에 딥러닝(deep-learning) 기반 방법을 사용하여 후보 구조를 생성하고, 이후 스크리닝 및 실험적 검증을 거쳤다고 밝혔습니다. 1

이 증거는 아직 전임상 단계입니다. 이 연구들은 사람이나 승인된 치료제에서의 테스트가 아닌, 정제 단백질 실험 및 세포 배양 결과를 보고했습니다. GeekWire에 따르면, 연구자들은 여전히 면역 반응 문제와 치료용 프로테아제(protease)의 활성 조절 방법과 같은 문제를 해결해야 합니다. 모든 의료 응용에는 선택성(selectivity), 전달(delivery), 안전성(safety), 그리고 효능(efficacy)에 대한 추가 테스트가 필요할 것입니다. 4

현재로서는, 이 연구의 중요성은 새로운 단백질 설계 능력에 있습니다. 즉, 연구자들이 자신들이 선택한 단백질 서열(protein sequence)을 표적으로 삼아 작용하는 효소를 만들 수 있게 되었다는 것입니다. 여기에는 단순히 결합만 하는 약물로는 다루기 어려운 표적도 포함됩니다.

참고문헌