여성 뇌 세포 사이의 상당 부분 간과되었던 공간이 폐경 후 에스트로겐 (estrogen) 감소와 관련된 기억력 상실을 이해하는 열쇠가 될 수 있다고 Northwestern Medicine의 새로운 전임상 연구가 보고했습니다.

알츠하이머병 (AD)을 앓고 있는 미국인의 약 3분의 2는 여성이지만, 왜 여성이 더 취약한지에 대한 이유는 아직 완전히 이해되지 않았습니다. 과학자들은 폐경 후 에스트로겐의 상실이 기억력 상실 및 신경 퇴행 (neurodegeneration)에 대한 뇌의 자연적인 보호 기능을 감소시킬 수 있다는 이론을 오랫동안 세워왔습니다.

새로운 연구에서 과학자들은 뇌 에스트로겐 상실 여부에 따라 젊은 쥐와 늙은 쥐, 그리고 수컷과 암컷 쥐를 조사하였으며, 이를 통해 고령 여성에게 구체적으로 관련된 효과를 정확히 찾아낼 수 있었습니다. 연구진은 에스트로겐 상실, 노화, 그리고 암컷 성별이 해마 (hippocampus)에 매우 풍부하게 존재하는, 중요하지만 자주 무시되는 뇌 생물학적 측면인 세포외 기질 (extracellular matrix, ECM)의 문제와 밀접하게 연관되어 있음을 발견했습니다.

“이 연구는 수컷이 아닌 암컷만이 노년기에 뇌 에스트로겐 상실에 독특하게 민감할 수 있으며, 이것이 잠재적으로 알츠하이머병 (Alzheimer’s disease)의 위험 증가에 기여할 수 있음을 알려줍니다.”라고 교신 저자인 Northwestern University Feinberg School of Medicine 의학부 생식 과학 부문의 산부인과 연구 교수 Hong Zhao 박사는 말했습니다.

학술지 Aging Cell에 발표된 이번 연구 결과는 에스트로겐 상실이 노화하는 여성의 뇌에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 새로운 통찰을 제공하며, 왜 여성이 알츠하이머병 (AD)에 더 높은 위험을 갖는지 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

“우리는 에스트로겐이 여성의 뇌에서 기억 기능 및 기타 기분 기능에 매우 중요하다는 가장 설득력 있는 증거 중 일부를 제시했습니다.”라고 교신 저자이자 Feinberg 산부인과 과장이자 Northwestern Medicine 의사인 Serdar Bulun 박사는 말했습니다. “이는 임상의들이 여성의 뇌에 대한 에스트로겐의 필수적인 역할에 대해 더 인지하도록 동기를 부여해야 합니다. 일단 기억이 사라지면, 그것은 되돌릴 수 없기 때문입니다.”

세포 사이의 공간을 들여다보기

벽돌 사이의 모르타르(mortar)처럼, ECM (Extracellular Matrix, 세포외 기질)은 뇌세포 사이의 공간을 채우는 분자 네트워크입니다. 이는 기억력, 뇌 발달 및 뇌 건강에 중요하며, 뇌 부피의 거의 20%를 차지합니다. ECM은 세포 사이에서 지지 구조(scaffold) 역할을 하여 뇌세포가 적절하게 소통하고 기능할 수 있도록 돕습니다.

과학자들은 전통적으로 뉴런(neurons)이나 글리아 세포(glial cells)와 같은 뇌세포를 연구하는 데 집중해 왔으며, 세포 사이의 공간에는 훨씬 적은 관심을 기울여 왔습니다. 이번 연구는 ECM 내의 에스트로겐(estrogen) 손실을 조사한 첫 번째 연구입니다.

“우리의 연구 결과가 폐경 후 여성에게서 이 매트릭스(matrix)가 어떻게 변화하는지, 그리고 이것이 잠재적으로 알츠하이머병(Alzheimer’s disease)에 대한 취약성을 어떻게 유발할 수 있는지 더 잘 이해하기 위한 향후 연구에 동기를 부여하기를 바랍니다.”라고 Zhao는 말했습니다.

ECM에 집중한 새로운 치료 접근법?

lecanemab 및 donanemab과 같은 현재의 AD (알츠하이머병) 항-아밀로이드 (anti-amyloid) 치료제는 질병의 주요 징후 중 하나인 뇌 내 비정상적인 아밀로이드 단백질 축적을 제거할 수 있습니다. 하지만 이러한 치료제들이 기억력 저하를 늦추거나 일상 기능을 개선하는 데 실제로 얼마나 도움이 되는지는 여전히 불분명합니다. 일부 연구는 작은 이점을 보여주는 반면, 다른 연구는 유의미한 개선이 거의 없음을 보여줍니다.

이러한 발견은 기억을 보호하고 이 파괴적인 질병과 싸우기 위해 뇌의 지지 환경인 ECM을 복구하는 데 집중하는 새로운 치료 접근법의 가능성을 시사합니다.

폐경 전후의 에스트로겐 생성

폐경 전에는 난소가 여성의 주요 에스트로겐 공급원입니다. 폐경 후에는 에스트로겐 수치가 급격히 떨어지며, 뇌, 지방 조직, 뼈, 근육, 혈관 및 유방 조직을 포함한 신체의 다른 부위에서만 소량 생성됩니다. 생쥐의 경우, 에스트로겐은 수컷의 경우 뇌와 생식샘 지방(gonadal fat)에서 국소적으로 합성되는 반면, 암컷의 경우 주로 뇌에서 생성됩니다.

연구에 따르면 AD 환자인 여성은 AD가 없는 여성에 비해 뇌 내 에스트로겐 수치가 훨씬 더 낮을 수 있습니다. 이번 연구는 이를 더욱 뒷받침합니다.

호르몬 대체 요법 (HRT)은 어떤 역할을 하나요?

에스트로겐 (Estrogen) 수치를 회복시키는 호르몬 대체 요법 (Hormone replacement therapy, HRT)은 여성들을 알츠하이머병 (AD)으로부터 보호할 수 있는 가능한 방법으로 연구되어 왔습니다. 하지만 임상 연구들은 엇갈린 결과들을 내놓았습니다. Zhao는 일부 연구에서는 HRT가 기억력과 인지 기능 (Cognitive function)을 개선한다는 것을 발견한 반면, 다른 연구들은 이점이 거의 없거나 심지어 해로운 효과를 보이기도 했다고 말했습니다. 이러한 차이는 사용된 호르몬 치료의 유형, 치료가 시작되는 연령, 그리고 연구 설계의 차이에 따라 달라질 수 있습니다.

"에스트로겐이 여성의 뇌에 어떻게 영향을 미치는지, 그리고 왜 에스트로겐의 상실이 여성의 AD 위험을 높이는지 이해하기 위해서는 더 많은 연구가 필요합니다"라고 Zhao는 말했습니다. "이러한 메커니즘을 이해하는 것은 연구자들이 여성의 AD 진행을 예방하거나 늦추기 위해 더 안전하고 효과적인 HRT 전략을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다."

연구는 어떻게 진행되었나요?

과학자들은 에스트로겐을 생성하는 데 필요한 중요한 효소인 아로마타제 (Aromatase)가 결핍된 유전자 변형 마우스 모델을 사용했습니다. 이 결핍은 신체 전체 또는 뇌에만 나타나도록 설계되었습니다. 연구진은 에스트로겐의 상실이 어린 연령과 노년 연령의 암수 마우스 모두에서 기억력, 행동 및 사회적 기능에 어떤 영향을 미치는지 조사했습니다. 또한, 뇌 특이적 에스트로겐 상실이 있는 암수 마우스의 어린 연령과 노년 연령을 대상으로, 학습과 기억에 필수적인 뇌 영역인 해마 (Hippocampus) 전체 게놈 (Genome)에 걸친 유전자 발현 (Gene expression) 변화를 분석했습니다.

참고 사항

본 연구의 자금은 국립보건원 (National Institutes of Health)에서 제공되었습니다.