광활성 PARP1 억제제의 계산 설계 및 실험적 검증

빛을 활성화하는 약물은 기존 치료법이 심각한 부작용을 보이는 국소적인 질환을 치료할 유망한 방법입니다. 그러나 동시에 최적화해야 할 광물리학적 및 생물학적 속성의 집합으로 인해 그 개발은 복잡합니다. 여기서는 poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1) 암 표적에 대한 광활성 억제를 위한 유망한 후보 물질의 집합을 찾기 위해 계산 기법을 사용했습니다. 우리는 최근 원자단 시뮬레이션과 기계 학습 (ML) 을 기반으로 개발한 방법을 사용하여 500 만 개의 가상의 광활성 리간드 집합을 선별했습니다.我们的工作 워크플로우는 빛과 어두운 조건에서 차별적인 PARP1 결합을 보이는 후보 물질을 식별하기 위해 단백질-리간드 도킹, p$K_ ext{a}$, 흡수 스펙트럼 및 열 반감기를 예측하기 위해 ML 포스 필드와 양자 화학 계산, 추가 화합물을 선별하기 위한 그래프 기반 서rogate 모델, ML 포스 필드를 사용한 여기 상태 비단일적 동역학을 통한 양자 수율 추정, 그리고 결합 예측을 정제하기 위한 자유 에너지 섭동 (FEP) 을 사용했습니다. 이러한 예측 결과에서 가시광 제어 하에 적색 이동된 흡수 스펙트럼, 초분 단위의 열 반감기, 이성질체 의존적 PARP1 결합을 보이는 합성적으로 실현 가능한 소수의 후보 물질을 우선순위로 정했습니다. 우리는 10 개의 후보 물질을 합성하고 그들의 광 행동과 PARP1 억제 상수를 실험적으로 특성화했습니다. 검증된 화합물 중 extbf{1} 은 519 nm 녹색 빛 조사 시 PARP1 억제가 15 배 증가하는 것을 보였습니다 (208.8 ± 28.3 $μ$M vs 14.4 ± 1.9 $μ$M). 이러한 결과는 적색 이동된 PARP1 광억제제를 식별하기 위한 계산 지향적 선별 전략을 검증하면서도, 수용성 매질에서의 빠른 열 완화와 같은 현재의 한계점을 강조합니다.