PepALD: 자기회귀 잠재 확산(Autoregressive Latent Diffusion)을 통한 거대고리 펩타이드 생성

거대고리 펩타이드(Macrocyclic peptides)는 세포 내 타겟을 위한 유망한 치료 후보 물질이지만, 이를 설계하기 위해서는 비천연 단량체(non-natural monomer) 화학, 고리 위상(ring topology), 막 투과성(membrane permeability), 그리고 타겟 결합(target binding)을 동시에 제어해야 합니다. 기존의 SMILES 또는 HELM 문자열 생성 모델은 긴 원자 수준의 시퀀스 공간에서 작동하거나, 단량체를 화학적 근거가 제한적인 상징적 토큰(symbolic tokens)으로 취급합니다. 본 연구에서는 extit{de novo} 거대고리 펩타이드 생성을 위한 자기회귀 잠재 확산(Autoregressive Latent Diffusion, ALD) 파운데이션 모델인 PepALD를 소개합니다. 이 모델은 구조화된 화학적 임베딩(chemical embeddings)으로 HELM 단량체를 표현하고, 화학적으로 정보가 반영된 잠재 공간(latent space) 내에서 문맥 조건부 확산(context-conditioned diffusion)을 통해 각 잔기(residue)를 생성하며, 자기회귀 생성 과정 동안 R-그룹을 인식하는 고리 폐쇄(ring closures)를 예측하고, 승자 보호 확산 적응 선호도 최적화(winner-protected diffusion-adapted preference optimization)를 사용하여 디노이저(denoiser)를 친화도 보상(affinity rewards)에 정렬합니다. 인실리코(In silico) 실험을 통해 대표적인 펩타이드 생성 베이스라인 모델들과 비교하여 PepALD의 생성 품질과 보상 최적화 성능을 입증하였습니다.