화학은 과학계에서 가장 풍부한 공공 기록물 중 하나입니다. 학술지 논문과 공급업체 카탈로그에 걸쳐 수백만 개의 구조를 아우르기 때문입니다. 이는 물리학 및 수학을 생명과학과 환경과학에 연결하는 공통적인 표현 방식을 제공합니다. 분자와 그 변환은 어디에나 존재하며 일상생활의 모습을 형성합니다.
화학정보학(cheminformatics) 분야에서 수십 년간의 발전에도 불구하고, 화학자들은 여전히 데이터 처리 작업에 너무 많은 시간을 할애하고 있습니다. 이 과정은 분자가 텍스트 설명부터 이미지 또는 데이터 구조까지 여러 방식으로 표현될 수 있다는 사실 때문에 복잡해집니다. 동일한 분자가 논문에서는 IUPAC 이름으로, 특허에서는 Markush 구조로, 카탈로그에서는 구조-데이터 파일(SDF)로 나타날 수 있습니다. 고급 화학정보학 시스템은 이러한 출처들을 통합하고 그 안에서 발생할 수 있는 다양한 오류들을 처리할 수 있어야 합니다. 이 작업에는 오차가 허용되지 않습니다. 단 하나의 원자나 결합만 변경해도 완전히 다른 화합물을 기술하게 되며, 이는 유망한 억제제(inhibitor)나 촉매를 무력화시킵니다.
과학자들이 데이터 처리보다는 가설에 집중할 수 있도록, 저희는 Google Antigravity를 위한 Cheminformatics Skills 모음을 구축했습니다. 이를 통해 해당 플랫폼은 계산 화학자(computational chemists)와 실험실 화학자(experimental bench chemists) 모두를 위한 로컬 툴링에 완전한 접근성을 갖춘 협업 과학 작업대로 변모했습니다.
이 스킬들은 또한 노동 분담을 만들어냅니다. 여기서는 기반 언어 모델(language model)이 워크플로우 오케스트레이션(workflow orchestration), 데이터베이스 탐색, 그리고 과학적 추론을 담당하는 동안, 결정론적 화학 도구(deterministic chemistry tools)가 분자 계산을 실행합니다. 이 스킬들은 20년 이상 전 세계 기여자 커뮤니티에 의해 개발된 기초 오픈 소스 화학정보학 툴킷인 RDKit과, ChEMBL 및 PubChem의 선별된 리소스 연결 기능을 기반으로 하며, 도메인의 모범 사례를 에이전트의 워크플로우에 직접 인코딩합니다.
유연한 분자(floppy molecule)의 강직화(rigidifying)
본 기술 가이드에서는 약물 효능을 개선하기 위한 고전적인 의약화학(medicinal chemistry) 기법인 강직화(rigidification)를 중점적으로 다룹니다.
약물 분자는 복잡할 수 있으며, 종종 여러 하위 구조를 회전 결합(rotatable bonds)을 통해 연결합니다. 이러한 결합은 분자가 많은 3차원 모양(입체 구조, conformations)으로 비틀리게 하여 용액 상태에서 '유연하게(floppy)' 만듭니다. 하지만 표적에 결합하기 위해서는 유연한 분자가 단일 활성 형태로 고정되어야 합니다. 이러한 움직임의 자유도를 잃는 것은 엔트로피 페널티(entropic penalty)를 수반하며, 이는 결합 친화도(binding affinity)를 약화시키고 효능(potency)을 낮춥니다.
이 문제를 해결하기 위해 의약 화학자들은 종종 새로운 결합을 추가하여 분자를 강직화(rigidify)합니다. 단일 회전 결합으로 연결된 두 하위 구조는 많은 입체 구조로 비틀릴 수 있지만, 이들을 묶기 위해 두 번째 결합을 추가하면 3차원 공간에서 움직일 수 있는 방식이 급격히 제한됩니다. 화학자들은 그 결합을 적절한 위치에 배치함으로써 분자를 표적에 결합하는 데 필요한 정확한 형태로 고정할 수 있습니다. 이러한 전략은 종종 "엔트로피 비용을 미리 지불한다(paying the entropic cost in advance)"고 불리며, 효능을 극적으로 향상시킬 수 있습니다.
여기서는 성공적인 강직화의 잘 알려진 사례에 초점을 맞출 것입니다. 약물 crizotinib은 비소세포 폐암(non-small cell lung carcinoma)의 특정 형태를 치료하는 1세대 소분자 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor, TKI)입니다. crizotinib에는 다섯 개의 주요 회전 결합이 있습니다. Lorlatinib은 crizotinib과 유사하지만, 말단 부분이 고리화(cyclized)되어 유효한 회전 결합의 수를 0으로 줄인 3세대 소분자 TKI로, 다른 효과와 함께 더 높은 효능을 보입니다.
