DeepBD: 유전적 선천성 결함의 변이 우선순위 지정 및 진단을 위한 근거 기반 에이전트 워크플로

선천성 결함(Birth defects)은 태아 손실, 신생아 이환율 및 장기 장애의 주요 원인입니다. 유전적 원인이 의심되는 하위 집단에서, 엑솜(exome) 및 게놈 시퀀싱(genome sequencing)은 많은 사례를 변이 탐지 단계에서 시퀀싱 후 해석 단계로 이동시켰습니다. 즉, 임상의는 불완전한 태아 또는 영아 표현형(phenotypes)과 인구 유전학, 변이 효과 예측(variant-effect prediction), 유전자-질병 타당성, 표현형 온톨로지(phenotype ontologies), 세포 및 경로 맥락(cellular and pathway context), 단백질 구조 및 임상 문헌으로부터 얻은 이질적인 증거를 바탕으로 환자 특이적 후보 변이의 우선순위를 매겨야 합니다. 본 연구에서는 유전적 선천성 결함의 변이 우선순위 지정 및 진단 해석을 위한 근거 기반 에이전트 워크플로(grounded agentic workflow)인 DeepBD를 제시합니다. DeepBD는 워크플로를 LLM 지원 사례 구조화(LLM-assisted case structuring), 사전 학습된 증거 엔진(pretrained evidence engine), 전문 증거 모듈(specialist evidence modules), 그리고 근거 기반 진단 검토 레이어(grounded diagnostic review layer)로 구성합니다. 증거 엔진은 구조화된 규칙 증거, 서열 및 변이 효과 표현(sequence and variant-effect representations), 표현형 조건부 생물학적 맥락(phenotype-conditioned biological context)으로부터 환자 특이적 변이 점수를 학습하며, 전문 모듈과 에이전트 레이어는 순위가 매겨진 후보들로부터 도구 기반 정교화(tool-based refinement), 후보 풀 검토(candidate-pool review), 진단 지향적 합성(diagnosis-oriented synthesis)을 제공합니다. 18,622개의 사례를 포함하는 자체 태아 및 영아 코호트를 사용하여 개발된 DeepBD는 내부 홀드아웃(held-out) 해결 사례 벤치마크에서 Recall@1/3/5/10 수치로 0.658/0.882/0.912/0.929를 달성하였으며, 이는 Exomiser에서 도출된 상위 20개 후보 변이에 대해 평가된 단독 Exomiser, DeepRare 및 프롬프트 기반 LLM 재순위화(prompted LLM reranking) 베이스라인 모델들을 능가하는 성능입니다. 어블레이션(Ablation) 및 중첩(overlap) 분석 결과, 규칙 증거, 기전적 맥락(mechanistic context), 전문적 정교화가 상호 보완적인 신호를 제공함을 보여줍니다. 이러한 결과는 유전적 선천성 결함의 회고적 변이 우선순위 지정을 위해 증거 통합, 도구 기반 정교화, LLM 지원 진단 검토를 분리하는 근거 기반 에이전트 워크플로를 지지합니다.