CRISPR 기술, ‘약물로 공략하기 어려운’ 암을 포함해 암세포를 선택적으로 잘게 절단

우리가 사실상 해결했거나, 효과를 억제할 약이 있거나, 실험약이 있거나, 아직 치료 불가능한 암과 변이를 한눈에 볼 수 있는 웹사이트가 있는지 궁금함
지난 10년의 발전을 그래프로 보면 경이로울 듯함
더 놀라운 건 생물학적 문제가 제시된 뒤 다음 해결 단계에 도달하는 시간이 수천 년에서 수십 년으로, 곧 몇 년 단위로 줄어들고 있다는 점임. “AI”도 있지만, 지금의 뛰어난 연구자들이 몇 년 전엔 상상하기 어려웠던 속도로 개발을 앞당기고 있음

이런 기사들이 많아 보여도 실제로는 생각만큼 대단하진 않음. 대부분은 세포 실험이나 생쥐 실험 단계이기 때문임
약 20년 된 큰 성공 사례는 고환암임. Lance Armstrong처럼 전신에 종양이 퍼진 전이성 고환암도 치료 가능한 경우가 있음. 백금 기반 화학요법을 쓰는데, 왜 고환암에는 잘 듣고 다른 암에는 그렇지 않은지는 잘 이해되지 않음
소아 백혈병도 비슷함. 여러 화학요법을 조합해 완치율을 꽤 높였고, 1990년대에는 소아 백혈병 사망률이 90%였지만 지금은 10% 정도임
그 외 지난 수십 년간의 발전 대부분은 조기 발견/수술 또는 금연 같은 예방에서 나옴
그래도 희망은 있음. 암을 분자 수준에서 연구하기 시작했을 때 가장 먼저 눈에 띈 것 중 하나가 여러 암에서 Ras라는 유전자가 자주 변이된다는 사실이었음. Ras 표적 약물 설계는 매우 어려웠지만 결국 daraxonrasib가 나왔고, 12주 전 췌장암 3상 인체시험 결과가 공개됐는데 표준치료인 화학요법을 크게 앞섰음. 다만 12개월 안에 사망하던 환자들이 5~6개월 뒤에도 생존했다는 의미임
전 상원의원 Ben Sasse는 작년 12월 전이성 췌장암 진단을 받았고, 역사적으로 5년 생존율이 5% 수준임. 그는 daraxonrasib를 쓰고 있으니 결과를 지켜보게 될 듯함

“AI” 얘기가 나왔지만, 3년 전까지 발명된 거의 모든 것은 “AI” 도움 없이 발명됐음. “AI” 자체도 인간이 발명했음
결국 인간은 꽤 기발하고 유능함

일반적으로 암유전자를 살펴보는 게 좋겠음 https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene
가장 단순하게는 특정 유전자와 특정 교란이 암의 “종류”를 정함
대개 추가적인 유전적 이상이 있어 암 유형의 성격에 뉘앙스를 더함
종양은 특정 분화 상태와 발달 잠재력을 가진 세포 유형에서 시작되므로 가능한 암 종류의 폭이 더 넓어짐
암의 면역형도 암과 신체의 관계를 정함
신체 세포는 기능적으로 죽고 대체되도록 구성되어 있어서, 특정 세포나 세포군을 구하려고 하면 조직 유지의 큰 원리와 맞서게 됨
특별히 오래 사는 세포를 걱정하는 경우가 아니라면 종양 세포를 파괴하고 다음 세포가 대체하게 하는 편이 낫다
여전히 다면적 전략이 개발 중이며, 종양의 유전적 특성을 억제하고 면역형을 표적으로 삼아 파괴하는 방향임 https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunology

암의 근본 문제는 다세포 생물이 세포분열 주기의 엄격한 제어에 의존하는데, 그 제어가 어긋나는 방식이 수백 가지라는 점임. 이해와 치료의 성과는 인상적이지만, 올바른 사고방식은 “세포나 장기별 암 목록”이라기보다 “오염된 연료부터 소프트웨어 결함까지 로켓 발사에서 잘못될 수 있는 모든 문제”에 가깝다
로켓 발사 문제를 해결하는 데 수백 가지 접근이 필요한 것처럼 암도 그렇다. 그래서 19세기에 미생물과 바이러스가 질병의 원인임을 밝혀내는 일이 결코 사소하지 않았음. 지금은 특정 감염병이 암 발생으로 이어질 수 있다는 것도 알고 있음. 확실히 어려운 문제 묶음임
덧붙이면 1990년대 후반과 2000년대 초반에 업계가 암의 원인을 “내재적 유전 결함”으로 홍보하려는 조직적 노력이 있었지만, 현실에서는 산업 발암물질 노출이 피부암, 소화관 암 등 다양한 암과 밀접하게 맞물림. 규제를 피하려는 매우 기만적이고 부정직한 접근이었음

관점을 반대로 잡아야 함
진화는 도전에 대한 반응을 만들어내는 게 아니라 차등적 성공에 관한 것임
저항성을 부여하는 특성을 가진 종양세포는 그것을 사용하지 않는 짐처럼 지니고 있고, 그런 특성이 없는 세포는 그 부담 없이 살아감
선택 요인은 이 경우 탑재물이 든 LNP가 “비저항성” 종양세포를 파괴하고 “저항성” 세포를 남길 때 작동함
저항성은 도전에 반응해 새로 생기는 게 아니라 이미 존재하며, 약물 투여 앞에서 생존을 가능하게 해줌

LNP 설계에 따라 저항성이 암세포 자체를 약화시킬 수도 있지 않을까 싶음. 예를 들어 약물이 특정 콜레스테롤 수용체를 표적으로 하는 LNP로 전달되기 때문에 세포가 그 수용체를 표면에 내놓지 않게 되고, 그 결과 콜레스테롤 부족에 빠지는 식임
세균의 약물 저항성이 성장 속도 저하나 병원성 감소로 이어진다는 얘기를 들은 적이 있음. 암에서도 비슷한 일이 일어날 수 있음. 공격적인 암을 느리게 자라는 암으로 효과적으로 바꿀 수 있는 약이라면 나쁘지 않음

암은 하나의 생물이 아님. 특정 개인 안의 암세포들은 그런 방식으로 진화할 수 있지만, “인간 암” 전체가 집단으로 진화하진 않음. 그렇게 되려면 인간 DNA 자체가 진화해야 하는데, 적자생존은 반대 방향으로 압력을 줌

이를 트리거 가능하게 만드는 아이디어도 있음. 먼저 세포에 갈가리 찢을 준비는 되어 있지만 비활성 상태인 단백질을 넣고, 그다음 두 번째 화합물로 작동시키는 방식임

유전 질환이 있어서 70대에 나를 끝낼 가능성이 큰데, 그 전에 CRISPR가 그 질환에 도달하길 정말 바라고 있음

CRISPR는 대중과학을 통해 마케팅 엔진을 얻은 극도로 과장된 접근임. FDA 승인 CRISPR 치료제는 1개인 반면, AAV는 7개, 렌티바이러스도 7개임
승인된 모든 바이러스 벡터 치료제를 합치면 19개인데 CRISPR는 1개임
실험실의 CRISPR 아이디어는 주류 언론에 진입하기 쉬운 소재일 뿐이고, 실제 미래는 바이러스 벡터 전달이라고 봄. 이유는 모르겠지만 같은 뉴스 사이클을 타지 못했을 뿐임

CRISPR Cas9에 대해서라면 맞음. 비표적 효과를 관리하기 어렵기 때문임
이 논문은 Cas12a2를 다룸. 이는 다른 메커니즘이고, 발견의 출발점은 놀랍게도 농업이었음. 세포를 재프로그래밍하려 하지 않음. 가이드 단백질을 사용해 특정 변이를 극도로 정밀하게 찾고, 활성화되면 세포 전체를 파괴함
알려진 구동 변이 프로필을 보이는 난치성 질환에 대한 Cas12a2의 함의는 매우 큼
출처를 밝히자면, 내가 가진 난치성 질환에 대해 Cas12a2 기반 신규 연구에 직접 자금을 댔음. 이 기술로 내 질환이 시험관 내에서 “치료”되는 것을 직접 봤고, 내 야생형 세포는 모두 손상되지 않았음. 내가 지원한 연구자 중 일부는 링크된 논문의 공저자임. 이 분야의 전문가는 아니고 소프트웨어 엔지니어지만, 질문에는 답할 수 있음

반대편 입장에서 말하자면, 나도 10년 전에는 RNA 간섭 치료제를 강하게 깎아내렸음. 그런데 지금은 시장에 나온 RNA 간섭 치료제가 있음. CRISPR도 비슷하게 자기 자리를 찾을 거라고 봄

이 비판은 CRISPR가 과학에서 왜 큰일인지 이해하지 못한 것임. 치료제로서의 Cas는 대중이 이해하기 쉬워 대중과학에서 자주 강조되지만, CRISPR Cas 시스템의 주된 용도는 실험실에서 유전자를 변형하는 것임
수만 편의 논문이 이를 성공적으로 사용해 중요한 과학적 진전을 이뤘고, CRISPR-Cas 방법은 생물학 거의 전반에서 일상적으로 쓰임
PCR 기반 감염병 진단이 제한적이라고 해서 PCR을 “과장됐다”고 부르는 것과 비슷함

“CRISPR는 과장된 접근”이라고 먼저 썼다가 곰곰이 생각한 뒤 강도가 부족하니 “극도로 과장”이라고 고른 건 아닐 것 같음
비교 자체가 약간 범주 오류임. 하나는 DNA 편집 기술이고, 다른 것들은 전달 플랫폼임. CRISPR에 대한 과장은 대체로 얼마나 혁명적일 수 있는지에 관한 것이었지, 스택의 다른 층위에 있는 특정 기술들과 일정표를 비교하는 식은 아니었던 것으로 기억함

CRISPR는 유전학 연구에서 판도를 바꿨음. 많은 유전자 녹아웃 연구가 CRISPR를 사용함. 하지만 임상 용도로는 처음부터 이상할 정도로 과장됐고, 유전학 배경이 있는 사람에게는 그 점이 분명했음
대중은 기본 유전학을 잘 이해하지 못하는 편이고, 고등학교 과학 교육과정이 충분히 다루지 않는 탓이 크다고 봄. 멘델 유전학에 시간을 너무 많이 쓰면서 중심 원리는 제대로 다루지 않음
신체의 모든 세포가 DNA 사본을 갖고 있기 때문에 체세포 DNA를 의미 있게 전면적으로 “편집”하는 것은 사실상 불가능하고 어리석은 시도임. 효과를 기대할 수 있는 것은 생식세포계열 DNA, 줄기세포 DNA를 편집하거나, mRNA 발현을 조절하거나(예: 레티노이드. 얼굴에 레티놀/아다팔렌 크림을 바르는 것도 “유전자 치료”임), 번역 장치가 활용할 외래 mRNA를 넣는 것(예: mRNA 백신) 정도임

이번에는 정말 잘됐으면 좋겠음. 거의 정확히 10년 전에도 이런 제안된 암 치료법 중 하나에 들떠서 점심 때 동료들에게 얘기하려 했는데, 믿는다고 비웃음을 당했던 기억이 있음

꽤 낙관적임. 여러 기본 기술이 각각 일정 수준을 넘어서야 수문이 열리는 임계값 문제라고 봄
지난 10~20년 동안 기본 기술 수준에서는 믿기 어려울 정도의 진전이 있었지만, 개별 기술만으로는 폭발적 발전을 일으키기에 충분하지 않아 아직 전환되지 않았기 때문에 대부분은 감흥이 적었음. 이제는 여러 기술이 충분히 싸고 빠르고 좋아져서 마침내 그 조짐이 보이기 시작한다고 생각함

실제 생체 내 유전공학은 사라지지 않을 것이고, 암에 맞서는 강력한 도구가 될 것임. 다만 특정 시도 하나하나는 의심스럽게 봐야 함. 이 여정은 수십 년 단위로 측정되기 때문임
특정 기적의 신약 하나가 흐지부지되는 이야기와는 다름. 초기 치료 적용 영역으로 성숙해가는 도구들의 한 계열임

암 치료가 넓은 범위의 파괴, 즉 화학요법/방사선에서 점점 더 악성 세포의 정밀 식별로 이동하고 있다는 점이 눈에 띔. 이제 과제는 “암세포를 죽일 수 있는가?”가 아니라 “오직 암세포만 안정적으로 식별하고 전부 도달할 수 있는가?”처럼 보임. 이 논문도 그 방향의 또 다른 단계로 보임

이 말이 무슨 뜻인지 잘 모르겠음. 우리는 항상 암세포를 죽일 수 있었고, 과제는 늘 “어떻게 암만 죽일 것인가?”였음. 방법에 따라 수십 년 또는 수백 년 동안 암을 태우고, 잘라내고, 약물로 공격해왔음
바뀌는 것은 과제의 종류가 아니라 도구의 정밀도임. 그마저도 환자의 삶을 개선하면서 실제로 정밀도를 확보할 수 있는지는 아직 지켜봐야 함

암 치료제는 정말 무서운 것들임. 우리 몸의 일부를 근본적으로 공격하는 약을 쓸 때 어떤 영향이 생길지 모르는 경우가 많음
오래 함께한 파트너는 가장 악성에 가까운 암 중 하나를 앓았고, 표적 치료제가 없었음. 기존 약물의 실험적 조합 치료를 받았는데 부작용 중 일부는 다음과 같았음
약물 주입 중 심장이 멈춤. 18개월 치료 기간 동안 여러 번 발생함
파종성 진균 감염
위장관에 구멍이 생기며 패혈증 발생
이건 끔찍한 영향의 일부일 뿐임
이 정도가 “좋은 반응”이었음. 다른 환자들은 약물 조합 때문에 사망했음
암 치료 세계에서 천천히 간다는 게 이런 모습임

좋은 글이고 좋은 지적임. Daraxonrasib를 초조하게 기다리는 보호자 입장에서도, 적어도 제도적 장치는 가능한 한 빠르게 움직이고 있다는 점은 인정할 수 있음
실제로 첫 코호트 임상시험 환자가 주입 직후 병원으로 급히 이송되는 걸 직접 봤음. 그 약은 더 진행되지 않았음. 현재 임상시험 절차는 생명을 위험에 빠뜨리지 않고는 더 빠르게 만들 수 없음

기사에는 세부 내용이 많지 않지만, “다른 CRISPR 치료법과 마찬가지로 전달이 핵심 과제이며, 큰 유전체 절단 효소를 모든 표적 세포에 효율적으로 넣어야 한다”는 부분을 보면 아직 시험관 내 단계로 보임
실제 인간 치료에 쓰이려면 몇 년에서 수십 년은 걸릴 듯함. 그래도 좋은 소식임

맞음. 암에서는 세포의 99%에 전달하는 것으로는 부족함. 살아남은 1% 가 빠르게 다시 자랄 것임

유전자 치료는 흔히 간으로 모이는 문제가 있음. 간은 해독을 담당하기 때문임. 그런데 면역계가 간에서 이를 알아차리고 장기를 공격하면 위험한 면역 반응이 생길 수 있고, 손상 때문에 사람이 사망할 수도 있음