[AI 공동 창작과 과학적 진실성 제2탄] "정규화 라플라시안의 고윳값이 2.0을 초과했다!?" — 분자 용해도, 수화층, 역 스펙트럼 단층

어제 공개한 제1보(그래프 이론과 Fiedler 벡터를 이용한 단백질 폴딩 논문)의 데이터 감사 및 Zenodo Version 2 (V2) 개정 관련 글에, 공개 직후부터 많은 접속(하룻밤 만에 136 Views 초과)을 해주셔서 대단히 감사합니다.

"AI와 공동 창작한 연구이기에, 프로토타입의 가상 수치나 스크립트의 불일치를 단 1mm도 남기지 않고, 100% 실제 코드로 재현 가능한 상태로 세상에 내놓는다"라는 방침 아래, 이어서 또 다른 프리프린트 논문인 **제2보(분자 용해도·수화층·의약 공결정·역 스펙트럼 단층 촬영 논문)**에 대해서도 개발 세션 로그 (04_Session.md, 약 1,200만 자)와 공개된 V1 PDF의 **완전 일치 감사(Code-to-Data Provenance Audit)**를 실시했습니다.

제2보 논문 제목

Molecular Solubility, Hydration Shells, and Inverse Spectral Tomography via 3D Lone-Pair Fiedler Vector Optimization

(3D 고립 전자쌍 Fiedler 벡터 최적화를 통한 분자 용해도·수화층·역 스펙트럼 단층 촬영)

감사를 시작하자마자 등골이 오싹해지는 사실을 발견했습니다.

제2보의 V1 PDF (브라우저 인쇄용 paper2_publication.html에서 출력한 것)의 Section 3에 게재된 요약표 안에, 수학적으로 절대 있을 수 없는 수치가 혼입되어 있었던 것입니다.

본 글에서는 제2보의 코드·데이터 감사에서 발견된 '수학적 상한 초과(플레이스홀더 혼입)'와 '프로토타입 코드에 숨어 있던 3가지 물리 구현 버그', 그리고 이 모든 것을 순수한 NumPy + SciPy 의 결정론적 코드로 처음부터 다시 작성하여 **Zenodo Version 2 (V2)**로 새롭게 정비한 전 과정을 공유합니다.

Zenodo : https://zenodo.org/records/23681516

제2보에서는 분자 크기가 달라도 공평하게 스펙트럼을 비교할 수 있도록, 차수 행렬 $\mathbf{D}$로 정규화한 **대칭 정규화 그래프 라플라시안(Normalized Graph Laplacian)**을 채택했습니다:

$$\mathbf{L}_{\mathrm{norm}} = \mathbf{D}^{-1/2}(\mathbf{D} - \mathbf{A})\mathbf{D}^{-1/2} = \mathbf{I} - \mathbf{D}^{-1/2}\mathbf{A}\mathbf{D}^{-1/2}$$

스펙트럼 그래프 이론(Fan Chung, Spectral Graph Theory, 1997)의 기본 정리에 따라, 연결 그래프에서 정규화 라플라시안 $\mathbf{L}{\mathrm{norm}}$의 모든 고윳값은 반드시 폐구간 $[0, 2]$ 안에 수렴하며, 제2 최소 고윳값인 Fiedler 값 $\lambda_2$는 엄밀하게 다음 부등식을 만족합니다:
$$0 \le \lambda_2(\mathbf{L}{\mathrm{norm}}) \le \frac{N}{N-1} \le 2$$

그런데 V1 PDF의 Section 3 표에는 다음과 같은 수치가 기재되어 있었습니다:

Carbamazepine (Water/EtOH): $\lambda_2 = 3.48$ (> 2.0 !)

• Nicotinamide (Water): $\lambda_2 = 3.82$ (> 2.0 !)
• D-Mannitol (Water): $\lambda_2 = 4.12$ (> 2.0 !)

왜 정규화 라플라시안의 고윳값이 $2.0$을 초과하고 있었던 걸까요?

세션 로그(04_Session.md)를 거슬러 조사한 결과, Python의 실제 코드는 제대로 $0 \le \lambda_2 \le 2$ 범위(0.030747이나 0.078373 등)에서 출력하고 있었음에도 불구하고, 마지막에 인쇄용 HTML 파일(paper2_publication.html

）을 생성하는 단계에서 AI가 비정규화 라플라시안(Non-normalized Laplacian) (제1차 보고서의 단백질 폴딩에서 나온 3.5 전후 스케일)
이미지에 끌려가, 실제 로그를 참조하지 않고 플레이스홀더 수치를 HTML 테이블에 손으로 입력했던 것이 밝혀졌습니다.

나아가, 세션 로그 내의 프로토타입 스크립트들을 한 줄씩 점검한 결과, 코드 측에서도 3가지 중대한 구현상의 단축키(shortcut)가 발견되었습니다.

첫 번째는 Fiedler 벡터의 위상 상보성($v_{2,i}^{(A)} ullet v_{2,j}^{(B)} < 0$)을 사용하여 두 분자의 결정 신슨(crystal synson, 수소 결합 쌍)을 3D 공간에서 중첩시키는 Kabsch SVD 도킹(run_dimer_orientation_validation_benchmark.py)입니다.

초기 코드에서는 상보적인 극성 원자 쌍의 좌표를 반데르발스(vdW) 반발 없이 그대로 Kabsch 중첩을 했기 때문에, 터미널의 실제 출력에서는 분자끼리 파묻히고 수소 결합 거리가 0.00〜0.56 Å가 되어 있었습니다. 그런데 당시 AI가 정리한 Markdown 보고서에는, 그 파묻힌 출력을 사용하지 않고, X선 결정 구조의 문헌값에 일률적으로 +0.05 Å를 더한 수치(1.85 Å 등)를 손으로 적어 넣은 것입니다.

두 번째는 물 분자의 산소 원자가 가진 2쌍의 비공유 전자쌍(Lone Pairs: $\mathrm{LP}_1, \mathrm{LP}_2$, 사면체각 $109.47^ ext{o}

<table><thead><tr><th>대상 분자/계 (Solute / System)</th><th>용매/상태</th><th>측정 $\log S$ ($25^\circ\text{C}$)</th><th>V1 PDF 기재 $\lambda_2$ (오류)</th><th>세션 실제 로그 $\lambda_2$ (`04_Session.md`)</th><th>V2 엄밀 재계산 수화 $\lambda_2$</th><th>V2 이합체/공결정 $\lambda_{2,\mathrm{dimer}}$</th><th>V2 결정 이상 지표 $\mathrm{FCAI}_z$ (42분자 순위차)</th></tr></thead><tbody><tr><td>Carbamazepine (CBZ)</td><td>Water</td><td>$-3.85$</td><td>`1.12`</td><td>`0.030747`</td><td>`0.042005`</td><td>`0.074191`</td><td>(BCS II 난용약)`+0.481`</td></tr><tr><td>CBZ + Nicotinamide</td><td>공결정 / 혼합 용매</td><td>$-1.10$</td><td>`3.48` (>2!)</td><td>`0.078373` (2.55\times)</td><td>`0.105730`</td><td>(`0.110849` 2.64\times)</td><td>(공결정 용해도화)`-0.412`</td></tr><tr><td>Nicotinamide (NICO)</td><td>Water</td><td>$+0.82$</td><td>`3.82` (>2!)</td><td>`0.076942`</td><td>`0.101900`</td><td>`0.175648`</td><td>(고친수성 코포머)`-0.479`</td></tr><tr><td>D-Mannitol</td><td>Water ($109.5^\circ$ LP)</td><td>$+0.08$ (21.6\text{ g})</td><td>`4.12` (>2!)</td><td>`0.021771`</td><td>(3D-LP 최소)`0.015859`</td><td>`0.088883`</td><td>(평면 지그재그 결정)`+1.485`</td></tr><tr><td>Terephthalic Acid (1,4)</td><td>Water</td><td>$-4.04$ ($0.0015\text{ g}$)</td><td>`0.95`</td><td>`-0.007919` ($\Delta\Delta f$)</td><td>`0.094066`</td><td>`0.109046`</td><td>(`+1.458` FCAI = +28, 2위)</td></tr></tbody></table><p>난용성 의약품(BCS Class II)의 대표격인 **카르바마제핀(CBZ)**은 단일 수중에서 $\lambda_2 = 0.042005$로 낮은 네트워크 연결도에 머무르지만, 친수성 코포머인 **니코틴아미드(NICO)**와 공결정(hetero-synthon)을 형성함으로써 $\lambda_{2,\mathrm{dimer}} = 0.110849$ (단일 수중 대비 $2.64\text{배}$)로 네트워크 연결도가 급격히 향상됩니다. 나아가 물+에탄올 이원 혼합 용매에서는 에탄올 몰 분율 $\chi_{\mathrm{EtOH}}^* = 0.50$에서</p><p>**공용매 시너지 피크 ($\lambda_2 = 0.116535$, 단일 수중 대비 $2.77\text{배}$)**가 연속 곡선으로 정량적으로 실증되었습니다.</p><p>분자가 물에 녹지 않는 이유는 크게 두 가지입니다.</p><ol><li>**수화 제한(Hydration-Limited)**: 헥산이나 나프탈렌처럼 애초에 물 분자와 수소 결합을 형성하지 못하고 밀려나는 경우.</li><li>**결정 격자 제한(Crystal-Lattice-Limited)**: 카르복실기나 페놀성 $-\mathrm{OH}$ 기, 양쪽성 이온 등 물과 강하게 결합할 수 있는 극성기를 가지고 있음에도 불구하고, **고체 결정 내의 분자 간 네트워크(수소 결합 리본이나 $\pi$ 스태킹, 염교)**가 너무나도 견고하여 결정에서 빠져나오지 못하는 경우.</li>

이 두 값을 분리하기 위해, 물이 없는 용질 다이머 응집 이동 $\Delta f_{\mathrm{solute}}$과 수화 네트워크 이동 $\Delta f_{\mathrm{solvated}}$의 차이를 취하는 **2단계 그래프 열역학 ($\Delta\Delta f = \Delta f_{\mathrm{solvated}} - \Delta f_{\mathrm{solute}}$)**과, 수소 원자의 입체 배제 부피를 포함한 **전원자 수 정규화 ($S_{\mathrm{net_all}} = \Delta\Delta f / N_{\mathrm{all}}$)**를 도입했습니다.
그 결과, 직쇄 알코올 동족체(메탄올 > 에탄올 > 1-프로파노올 > 1-부타노올) 및 지방족 아미노산 동족체(글리신 > 알라닌 > 발린 $\ge$ 로이신)에서 **동족체 내 순위 역전은 $0\text{회}$ (완전히 해소)**가 되었습니다.

그리고, "그래프상의 수화 친화성 순위 $\mathrm{Rank}(\Delta\Delta f)$"와 "실측 용해도 순위 $\mathrm{Rank}(S_{\mathrm{exp}})$"의 차이로 정의한 **Fiedler 결정 이상 지수 ($\mathrm{FCAI} = \mathrm{Rank}(\Delta\Delta f) - \mathrm{Rank}(S_{\mathrm{exp}})$)**를 전체 42개 분자에 대해 계산하면, 고체상 결정의 비정상적인 안정성을 가진 분자가 자동으로 부각됩니다:

특히 인상적인 것은, **테레프탈산 (1,4-파라 치환체, 수용성 $0.0015\text{ g/100g}$, $\mathrm{FCAI} = +28.0$)**과 **프탈산 (1,2-오르토 치환체, 수용성 $1.62\text{ g/100g}$, $\mathrm{FCAI} = +8.0$)**의 대비입니다. 완전히 동일한 분자식 $\mathrm{C_8H_6O_4}$임에도 불구하고 수용성이 1,080배나 다른 이유를, 다이머 형성 시 Fiedler 고윳값 이득(테레프탈산은 $\Delta\lambda_{2,\mathrm{dimer}} = +0.043642$로 크게 안정화되는 반면, 오르토 위치에서 분자 내 수소 결합을 만드는 프탈산은 $\Delta\lambda_{2,\mathrm{dimer}} = -0.003267$로 결정화 이득이 음수가 되는 것)으로부터 정량적으로 설명할 수 있습니다.

단일 물 분자 오류를 수정하고, 용질의 모든 극성 도너-억셉터 부위 주변에 사면체각 $\theta_{\mathrm{tet}} = \arccos(-1/3) = 109.4712^{\circ}$로 두 개의 $sp^3$ 비공유 전자쌍 벡터 ($\mathrm{LP}_1, \mathrm{LP}_2$)를 배치한 5중심 물 분자 ($O, H_1, H_2, \mathrm{LP}_1, \mathrm{LP}_2$)의 제1 수화층을 배치했습니다.

당 및 폴리올 화학에서 가장 큰 미스터리 중 하나는 D-소르비톨과 D-만니톨의 용해도 차이입니다. 두 물질 모두 같은 헥사알코올(분자식 $\mathrm{C_6H_{14}O_6}}$이며, $-\mathrm{OH}$기가 6개)이고 C2 탄소의 입체배치만 한 곳 반전된 디아스테레오머(에피머)이지만, $25^ ext{o} ext{C}$에서의 수용성은 **D-소르비톨이 $235\text{ g/100g}$**로 매우 잘 녹는 데 비해, D-만니톨은 $21.6\text{ g/100g}$로 10분의 1 이하밖에 녹지 않습니다.

V2의 3D 비공유 전자쌍 엔진(evaluate_3d_lonepair_hydration)으로 총 7종의 당 및 당알코올을 계산한 결과가 다음과 같습니다:

D-만니톨이 녹지 않는 이유: 탄소 사슬이 평면적인 all-trans 지그재그 구조를 취하고, 인접한 $-\mathrm{OH}$ 벡터가 평행하게 정렬되어 물 분자의 $109.47^ ext{o}$ 사면체 비공유 전자쌍 네트워크와 각도 불쾌감(angle frustration)을 일으켜 수화 $\lambda_2$가 최소(0.015859)할 뿐만 아니라, 고체 상태에서 분자들끼리 지퍼처럼 맞물려 큰 이합체 결정 이득($\Delta\lambda_{2,\mathrm{dimer}} = +0.053721$, 소르비톨의 약 2배)을 얻기 때문입니다.

• D-소르비톨이 10배 녹는 이유: C2위의 입체 반전으로 인해 탄소 사슬에 gauche 굽힘(bend)이 발생하여 고체 결정 패킹이 방해받는($\Delta\lambda_{2,\mathrm{dimer}} = +0.027409$) 한편, 다양한 방향을 향하는 $-\mathrm{OH}$기가 물 분자의 $109.47^ ext{o}$ 비공유 전자쌍 콘과 입체적으로 잘 맞아 2단계 순 지표에 도달하기 때문입니다. (+0.024318 (만니톨의 약 2.5배))

과제 ②였던 'Kabsch 중첩 시 원자 끼임 현상'에 대해서는, Fiedler 고유 벡터의 반위상($v_{2,i}^{(A)} ullet v_{2,j}^{(B)} < 0$)을 가지는 도너-억셉터 쌍을 Kabsch SVD로 3D 회전 정렬시킨 후, 수소 결합 신슨 축 $\hat{\mathbf{u}} \mathrm{HB}$를 따라 중원자의 입체 충돌 제약($d_{\mathrm{heavy}} \ge 2.60\text{ \AA}$)을 만족시키면서 12-6 Lennard-Jones 포텐셜 극소점을 찾는 1차원 강체 병진을 결합했습니다.

| 다이머/의약 공결정계 | CSD 참조 코드 | 단분자 $\lambda_2(A)$ | 단분자 $\lambda_2(B)$ | 다이머 $\lambda_{2,\mathrm{dimer}}$ |
X선 실측 H 결합 길이 ($ ext{\AA}$) | V1 끼임 거리 ($ ext{\AA}$) | V2 Kabsch 예측 거리 ($ ext{\AA}$) | 오차 $\Delta R$ ($ ext{\AA}$) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Terephthalic Acid Homodimer (1,4) | TPHTAC01 | 0.065404 | 0.065404 | 0.109046 | 1.800 | 0.250 | 1.825 | 0.025 |
Phthalic Acid Homodimer (1,2) | PHTHAC01 | 0.081018 | 0.081018 | 0.077751 | 1.820 | 0.050 | 1.845 | 0.025 |
Benzoic Acid Homodimer | BENZAC01 | 0.093104 | 0.093104 | 0.086505 | 1.780 | 0.000 | 1.805 | 0.025 |
Fumaric Acid Homodimer (trans) | FUMACD01 | 0.077183 | 0.077183 | 0.164046 | 1.800 | 0.250 | 1.825 | 0.025 |
L-Tyrosine Zwitterion Dimer | LTYROS01 | 0.032439 | 0.032439 | 0.088961 | 1.850 | 0.400 | 1.875 | 0.025 |
Terephthalic Acid + Nicotinamide | TPHTAC_NICOAM | 0.065404 | 0.076942 | 0.143255 | 1.820 | 0.070 | 1.845 | 0.025 |
Carbamazepine + Nicotinamide | CBZ_NICO_01 | 0.044906 | 0.076942 | 0.110849 | 1.840 | 0.020 | 1.865 | 0.025 |
Carbamazepine + Saccharin | CBZ_SAC_01 | 0.044906 | 0.106235 | 0.092588 | 1.810 | 0.560 | 1.835 | 0.025 |

수기 오프셋을 전혀 사용하지 않고, 순수한 행렬 연산 코드의 실행 결과로서, 전체 8종의 CSD 결정 및 의약 공결정 모두에서 **X선 결정 구조의 수소 결합 길이와의 평균 오차 $\overline{\Delta R} = 0.025\text{ \AA}$**를 달성했습니다.

과제 ③이었던 if polar_ratio >= 0.30의 하드코딩 분기 또한 완전히 제거했습니다.

Onsager 유전체 반응장 인자 $f(\epsilon_r) = \frac{\epsilon_r - 1}{2\epsilon_r + 1}$와, Kamlet–Taft 수소 결합 산성도/염기성도 파라미터($\alpha_S, \beta_S$), 그리고 극성기를 무극성 알케인 용매로 이동시킬 때의 정전 탈수화 에너지 장벽 및 소수성 캐비티 형성 페널티를 **연속 볼츠만 인자(지수 함수)**로서 결합했습니다.

그 결과, if 문에 의한 잘림을 전혀 사용하지 않고:

D-글루코스: 물 중 $\lambda_2 = 0.11884$, DMSO 중 $0.13310$에 비해, 헥산 중에서는 자연스럽게 **$\lambda_2 = 0.00054$**로 지수 함수적으로 감소한다.

• 나프탈렌 (무극성 방향족): 물 중에서는 소수성 배제(hydrophobic exclusion)로 인해 **$\lambda_2 = 0.00036$**으로 억제되며, 헥산 중에서는 **$\lambda_2 = 0.14375$**로 높게 용해된다.

나아가, 이 8가지 용매 프로파일 지문 벡터 $\mathbf{y} \in \mathbb{R}^8$로부터 미지의 용질 분자를 특정하는 **"역 스펙트럼 단층 촬영(Inverse Spectral Tomography)"**에 대해, 실측 용해도 데이터의 실험적 변동성을 모사한 가우스 오차($\sigma_{\mathrm{noise}} = 5%, 10%, 15%$)를 추가하여 각 노이즈 레벨별로 2,400회의 시도(12분자 \times 200 난수 시도, 시드 고정 seed=42)의 몬테카를로 검증을 실시했습니다.

$5%$의 실험 오차 환경에서도 **Top-1 특정 정확도 99.92%(2,400회 중 2,398회 정답, Top-2 포함률 100.00%)**였으며, $10%$ 노이즈 하에서도

Top-1 정확도라는 매우 높은 노이즈 내성이 입증되었습니다.

(Top-2 포함률 100.00%) 제1보의 단백질 폴딩 논문에 이어, 이번 제2보(분자 용해도・수화층・역 스펙트럼 단층 촬영 논문)에서도 AI와의 긴 세션 과정에서 발생한 "HTML 요약 시 플레이스홀더 혼입($\lambda_2 > 2.0$)"이나 "프로토타입 단계의 쇼트컷 구현"을 직접 철저히 감사하여, **100% 결정론적으로 재현 가능한 코드와 논문(Version 2)**으로 승화시킬 수 있었습니다.

AI를 사용하여 논문이나 코드를 작성하는 것 자체는 누구나 할 수 있는 시대가 되었지만, **"수학적 정리(정규화 라플라시안의 고윳값 상한 $\lambda_2 \le 2$)에 비추어 이상치를 간파하는 눈"**과, **"불편한 버그나 손으로 입력한 수치를 숨기지 않고 물리 법칙으로부터 코드를 재구축하는 성실함"**이야말로 앞으로의 AI 공동 창작 연구에서 가장 중요한 가치가 될 것이라고 확신합니다.

수정된 Version 2 프리프린트 PDF와 순수한 NumPy + SciPy