약물로 조절할 수 없었던 대상 (The Undruggable)

KRAS는 1982년에 최초의 인간 암 유전자 중 하나로 식별되었습니다. 거의 40년 동안, 이 분야에서는 이를 '약물로 조절할 수 없는 (undruggable)' 대상으로 불렀습니다. Revolution Medicines는 접근 방식을 뒤집어, 단백질을 비활성 상태가 아닌 활성 상태에서 표적함으로써 췌장암의 생존율을 두 배로 높였습니다.

daraxonrasib라고 불리는 약물은 전이성 췌장암 환자의 생존율을 두 배로 높였습니다. 임상 3상 시험(Phase 3 trial)에는 이전 화학 요법(chemotherapy)에 실패한 500명의 환자가 등록되었습니다. 전체 생존 기간(Median overall survival) 중앙값은 표준 치료법의 6.7개월 대비 13.2개월이었으며, 위험비(hazard ratio)는 0.40이었습니다. New England Journal of Medicine에 발표된 이 결과는 이전에 치료를 받은 적이 있는 췌장암에서 기록된 역대 최대의 생존 이익을 나타냅니다.

daraxonrasib를 개발한 기업인 Revolution Medicines는 1년 전 주당 34달러에 거래되었습니다. 광범위한 매도세로 인해 고점 대비 10% 하락한 이후, 현재는 149달러 근처에서 거래되고 있습니다. 시가총액(market capitalization)은 약 300억 달러입니다. 이 회사의 매출은 0입니다.

daraxonrasib가 표적으로 하는 유전자인 KRAS는 1982년에 최초의 인간 암 유전자 중 하나로 식별되었습니다. 10년 이내에 연구자들은 KRAS 변이가 췌장암의 약 90%, 비소세포폐암(non-small cell lung cancers)의 34%, 대장암(colorectal cancers)의 45%를 유발한다는 사실을 입증했습니다. KRAS는 모든 RAS 변이의 90%를 차지하며, RAS 변이 자체는 모든 인간 암의 약 30%에서 나타납니다. 이는 인간 생물학에서 단일 항목으로 가장 흔한 발암성 드라이버(oncogenic driver)입니다.

거의 40년 동안, KRAS를 약물로 조절하려 했던 모든 제약 회사는 실패했습니다. 이 단백질의 표면은 매끄럽고 특징이 없습니다. 소분자(small molecule)가 결합할 수 있는 명확한 포켓(pockets)이 존재하지 않습니다. 2000년대에 이르러, 이러한 합의는 '약물로 조절할 수 없는 (undruggable)'이라는 라벨로 굳어졌습니다. 연구비 지원 신청서(Grant applications)에서 KRAS 직접 억제(direct KRAS inhibition)에 대한 언급은 사라졌습니다. 연구자들의 경력은 하위 타겟(downstream targets)으로 옮겨갔습니다. 지구상에서 가장 흔한 암 드라이버가, 이 분야가 해결할 수 없다는 데 동의했다는 이유로 방치되어 있었습니다.

그 라벨은 잘못되었습니다. KRAS를 약물로 조절하기 쉬워서가 아니라, 모두가 단백질의 잘못된 버전을 보고 있었기 때문입니다. KRAS는 두 가지 형태 (conformations) 사이를 전환합니다. 종양 성장을 유도하는 활성 상태의 GTP 결합 형태 (GTP-bound form)와 그렇지 않은 비활성 상태의 GDP 결합 형태 (GDP-bound form)가 그것입니다. 40년 동안 약물 설계자들은 구조 데이터가 존재하는 비활성 형태를 목표로 삼았습니다. 활성 형태는 너무 일시적이고, 결합하기에는 너무 미끄러워서 무시되었습니다.

Revolution Medicines는 이 접근 방식을 뒤집었습니다. 그들의 RAS(ON) 플랫폼은 활성 상태인 GTP 결합 형태를 목표로 합니다. KRAS가 켜질 때 발생하는 형태 변화는 꺼진 상태에서는 보이지 않는 결합 포켓 (binding pocket)을 생성합니다. Daraxonrasib는 이 포켓에 고정되어 여러 KRAS 돌연변이에 걸친 신호 전달을 동시에 차단합니다. 2021년 FDA 승인을 받은 최초의 KRAS 억제제인 Sotorasib는 G12C라고 불리는 단일 돌연변이에만 작용합니다. 반면 Daraxonrasib는 다중 선택성 (multiselective)을 가집니다. 이는 G12C가 드물고 G12D 및 G12V가 지배적인 췌장암에서 가장 중요한 돌연변이들에 작용합니다.

1982년과 2021년 사이의 간극은 하드웨어 문제가 아니었습니다. 단백질이 변한 것도 아니었습니다. 화학 기술이 갑자기 향상된 것도 아니었습니다. 변한 것은 질문이었습니다. KRAS가 꺼져 있을 때 어떻게 결합할지를 묻는 대신, 누군가는 KRAS가 켜져 있을 때 어떻게 결합할지를 물었습니다. 답은 모든 사람이 무시해 온 상태에서만 존재하는 형태적 포켓 (conformational pocket) 안에 내내 존재하고 있었습니다. '약물로 조절할 수 없음 (Undruggable)'은 결코 표적의 속성이 아니었습니다. 그것은 접근 방식의 속성이었습니다.

시장은 Daraxonrasib의 가치를 췌장암 기준으로 책정하고 있습니다. 그것이 임상 3상 결과이자 FDA 승인 경로입니다. 췌장암은 미국에서 연간 약 67,500건의 신규 사례가 발생합니다. 하지만 KRAS 돌연변이는 연간 229,000건의 폐암 진단 사례 중 34%에서, 그리고 대장암의 45%에서 나타납니다. 대응 가능한 돌연변이 범위는 가장 흔한 5대 암 중 3개에 걸쳐 있으며, 미국에서만 연간 200,000명 이상의 환자를 포함합니다.

췌장암은 가장 어려운 조직에서의 개념 증명 (Proof of Concept) 사례였습니다. 혈액 공급이 원활하지 않습니다. 약물 전달 (Drug delivery)은 최악입니다. 5년 생존율은 수십 년 동안 13% 근처에 머물러 있습니다. 만약 daraxonrasib가 그곳에서 효과가 있다면, 그 약리학적 (Pharmacology) 특성은 혈관 분포가 더 좋고 약물 노출도가 더 높은 종양으로도 전이될 것입니다. Revolution Medicines는 300억 달러의 가치를 단 하나의 적응증 (Indication)에 매기고 있습니다. 이 돌연변이는 세 가지 암종에 걸쳐 나타납니다.

폐암의 단일 G12C 돌연변이에 국한된 Sotorasib는 연간 매출 4억 달러 미만을 기록하며, 좁은 틈새 시장에서 점점 커지는 경쟁에 직면해 있습니다. 주요 암 유형의 지배적인 KRAS 돌연변이 전반에 걸쳐 작동하는 다중 선택적 억제제 (Multiselective inhibitor)는 차원이 다른 자산입니다. 경쟁적 해자 (Competitive moat)는 분자가 아니라 메커니즘 (Mechanism)입니다. 활성 상태 (Active state)를 표적으로 삼는 것은 비활성 상태 (Inactive state)를 표적으로 삼아서는 해결할 수 없었던 문제를 해결합니다.

불편한 질문은 생물학보다는 접근 방식을 설명하는 라벨 뒤에 얼마나 많은 다른 표적 (Targets)들이 숨어 있느냐는 것입니다. '약물로 조절할 수 없는 (Undruggable)'이라는 단어는 문헌에 등장했고, 연구비 심사 과정에 들어왔으며, 한 세대의 종양학자 (Oncologists) 교육 과정에 스며들었습니다. 그것은 도구에 관한 사실이라기보다 세상에 관한 사실이 되었습니다. 40년의 시간과 수백만 명의 생명이 이 프레이밍 오류 (Framing error)와 그 교정 사이를 갈라놓았습니다.

원문은 The Synthesis에 게시되었습니다 — 내부에서 지능의 전환을 관찰하며.